efecto insulina.png

Imagen3.pngLa glándula tiroides es un órgano endocrino situado en la región anterior del cuello, por debajo del cartílago cricoides, el cual tiene como función principal la síntesis de dos hormonas (las hormonas tiroideas), la triyodotironina (T3) y la tetrayodotironina (T4). Estas hormonas son importantes en la vida y desarrollo humano, el cual varía en las diferentes etapas de la vida; así en la infancia promueven el crecimiento y la maduración del sistema nervioso central, mientras que en la etapa adulta regulan el metabolismo de todos los órganos y sistemas.
El adecuado almacenamiento y liberación de energía durante los estados y pre y post-prandial son esenciales para la sobrevivencia y homeostasis en el individuo, y son controlados principalmente por la acción de la insulina. La insulina es una hormona liberada por las células betas pancreáticas en respuestas a niveles elevados de glucosa en sangre, controlando funciones energéticas críticas como el metabolismo de la misma y de los lípidos. Además, promueve la división y el crecimiento celular a través de sus efectos mitogénicos; tales efectos son a su vez potenciados por otras hormonas, en particular las hormonas tiroideas.
Cuando la insulina se une a su receptor, este desencadena múltiples vías de señalización las cuales median sus acciones biológicas. La incapacidad de las células dianas de responder a la insulina, debido quizás a defectos en su señalización o alteraciones en el receptor de la misma, pueden conllevar a un estado conocido como resistencia a la insulina; estado muy común en muchas endocrinopatías, principalmente en las de origen tiroideo, conduciendo al riesgo de padecimiento ulterior de una diabetes miellitus tipo 2.
A nivel molecular los mecanismos por los que se genera la resistencia a la insulina pueden ser múltiples y variar de un individuo a otro, y de una patología a otra. Sin embargo la resistencia a la insulina es la consecuencia de una deficiente señalización de la misma, causadas por mutaciones o modificaciones post-transduccionales de su receptor o alteraciones en el resto de la cascada intracelular. Estas últimas pueden ser causadas entre otros factores por un exceso en la secreción de hormonas tiroideas, las cuales mediante un mecanismo de regulación genética promueven una alteración en la expresión del gen que codifica a la enzima quinasa B, cuya función permite que se lleve a cabo correctamente la cascada de señalización de la insulina.

senalizacion.png

Para comprender el efecto de las hormonas tiroideas sobre la insulina es necesario primeramente conocer como se realiza la amplificación y transducción de la señal que por ellas es enviada.
Imagen1.png

La glándula tiroide es una glándula bilobulada en forma de mariposa ubicada en la base del cuello, a uno u otro lado de la tráquea. Produce y libera las hormonas tiroideas, es una glándula de tipo endocrina rodeada por una fina capsula de tejido conjuntivo y cuyas unidades funcionales son los folículos secretores. La glándula tiroide secreta 3 hormonas, cada una de las cuales es indispensable para el metabolismo normal y para la homeostasis, su función es indispensable para el crecimiento y el desarrollo normales. Mencionaremos solo 2 de ellas, que serian de competencia para el tema que se desarrolla. La Tiroxina (tretayodotironina o T4 ) y triyodotironina o T3 son sintetizadas y secretadas por las células foliculares. Ambas hormonas regulan el metabolismo basal y la producción de calor de las células y de los tejidos e influyen sobre el crecimiento y el desarrollo corporal al igual que en el metabolismo de los hidrato de carbono, grasas y proteínas. La secreción de estas hormonas es regulada por la tirotropina (TSH),liberada desde el lóbulo anterior de la hipófisis.
La T3 y la T4 se liberan de la tiroglobulina (proteína transportadora) por acción lisosómica en una proporción T4/ T3de 20 a 1. Atraviesan la membrana basal y se introducen en los capilares sanguíneos y linfáticos. La mayoría de las hormonas liberadas se unen de inmediato a una proteína plasmática específica conocida como proteína fijadora de tiroxina (70%) o a una fracción prealbúmina inespecífica de las proteínas séricas (25%) con lo que solo queda una pequeña cantidad (aproximadamente 5%) de hormonas circulantes libres que son metabólicamente activas. Las hormonas circulantes libres también actúan en el sistema de retro control que regula la actividad secretora de las tiroides.

Para poder ejercer su mecanismo de acción deben unirse a sus receptores (receptores para las hormonas tiroideas o TR) los cuales tienen una ubicación intracelular pudiendo encontrarse en el núcleo o incluso en algunos tejidos en la matriz mitocondrial. Al ser las T3 y T4 hormonas hidrosolubles se ha propuesto que el ingreso a la célula de dichas moléculas es mediado por difusión simple o un transportador de membrana. Independientemente del mecanismo que permite a las hormonas atravesar la membrana plasmática, una vez en el citoplasma las hormonas tiroideas migran hacia el núcleo y se unen a su receptor TR. El complejo hormona-receptor que se forma experimenta cambios conformacionales que le otorgan la capacidad de unirse a la cromatina.
Imagen2.png
El complejo hormona-receptor se une a una región específica del DNA, llamada elemento de respuesta a hormonas (ERH) e induce o reprime la expresión génica; en este caso modifica la transcripción de genes involucrados con las vías metabólicas como la lipogénesis, gluconeogénesis y otras, así como también los relacionados con procesos de proliferación celular y apoptosis.









efecto insulina 2.png


Diferentes estudios han demostrado que la ausencia completa de secreción tiroidea determina a menudo un descenso metabólico del entre un 40 y 50 % por debajo de lo normal, mientras que la secreción excesiva incrementa el metabolismo hasta un 60%. De igual forma el Dr. Bernardo Alberto Houssay ganador del Premio Nobel de 1947 demostró que las hormonas tiroideas tienen un gran impacto sobre el metabolismo de la glucosa regulando de forma directa la expresión génica y de manera indirecta a través del control del sistema nervioso simpático mediante diferentes vías hipotalámicas.

Las hormonas tiroideas ejercen acciones tanto agonistas como antagonistas a la insulina en diferentes órganos permitiendo así equilibrio necesario para el mantenimiento normal del metabolismo de la glucosa, es por ello que el déficit y exceso de hormonas tiroideas puede romper este equilibrio dando lugar a alteraciones en el metabolismo de carbohidratos.

Con relación al metabolismo de la insulina un estudio realizado por Feng [3], en donde ratones hipotiroideos fueron tratados con T3 demostró que la expresión del ARNm de la Akt2 (proteína quinasa B), una quinasa de serina / treonina esencial en la vía de señalización de la insulina, se encontraba disminuida en presencia de la hormona T3; lo cual se resume en una disminución de la velocidad de la vía glucogenogénica ya que la Akt2 promueve la síntesis de glucógeno mediante la inactivación de Glucógeno Sintasa Quinasa 3, principal enzima reguladora de la Glucogeno Sintasa.

Por otra parte, mediante el mismo experimento se demostró también que las hormonas tiroideas inducen la transcripción del ARNm del receptor β2-adrenérgico (receptor hepático de glucagon) y reprimen la expresión del gen de la proteína G inhibidora (Gi) de la adenilato ciclasa; dichos resultados favorecen entonces la influencia permisiva de la T3 en las cascadas de señalización del glucagon y por lo tanto se favorece la acción glucogenolítica y neoglucogénica.

Como se puede observar la represión de la trascripción de los genes de la Akt2 y Gi y la inducción de los receptores β2-adrenérgico causan un aumento de la glucosa sanguínea por medio de la activación de las vías metabólicas neoglucogénica y glucogenolítica en el hígado; de aquí que se establezca la característica de la T3 como una hormona hiperglucemiante. También es importante señalar que la hiperglicemia favorecida por el efecto de las hormonas tiroideas ocasionará un aumento de la secreción de insulina por las células β de páncreas a fin de disminuir la concentración de glucosa sanguínea, es decir habrá hiperinsulinemia, la cual al ser mantenida en el tiempo generará resistencia a la insulina por parte de los tejidos. Estos hechos representan entonces la acción antagonista de las hormonas tiroideas con relación a la insulina.
En cuanto a la relación agonista de las hormonas tiroideas con relación a la insulina se descubrió que en los tejidos extrahepáticos la T3, al igual que la insulina, induce la expresión de genes que codifican para el transportador GLUT-4 (transportador de glucosa dependiente de insulina), pero aún siguen siendo desconocidos los mecanismos moleculares por lo que esto ocurre [2].


relacion.png

Fisiopatología: Aunque las hormonas tiroideas no son hormonas contraregulatorias, la enfermedad tiroidea puede interferir en el metabolismo de la glucosa. Si bien la mayoría de los pacientes con tirotoxicosis o hipertiroidismo tienen glicemias en ayunas normales, las concentraciones post-prandiales pueden estar alteradas en relación aquellos sujetos eutiroideos. Kreines y colaboradores describieron por primera vez en 1965 la asociación de hipertiroidismo con intolerancia a glucosa. Si bien los datos de la literatura al impacto del aumento de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo de la glucosa son escasos algunas revisiones más recientes estiman una intolerancia a la glucosa en más del 50% de los pacientes con tirotoxicosis. Los mecanismos implicados podrían ser:

  • El aumento de la gluconeogénesis y del catabolismo proteico.
  • El aumento de la glucogenólisis hepática.
  • El aumento de la absorción intestinal a glucosa.
  • La disfunción de la célula beta pancreática.
  • El aumento del clearance de insulina junto con una menor sensibilidad periférica a la hormona (a este punto se le ha dado una mayor relevancia en los últimos años en base a los estudios moleculares insulina-receptor y residuos de tirosina).
  • Y, adicionalmente, el aumento de la lipólisis y cetogénesis.

Las hormonas tiroideas propician efectos metabólicos beta adrenérgicos que se oponen a la insulina tales como lipólisis o glucogenólisis tendiendo a la hiperglicemia. Mas importante aún es que el hipertiroidismo incrementa la lipólisis basal, aumenta la respuesta máxima de la lipólisis al estimulo con noradrenalina, y reduce la capacidad de inhibir la lipólisis por la insulina. Además alteran directamente la actividad de varias enzimas del metabolismo glucídico como la glucógeno sintetasa hepática y muscular y también alteran en el hígado la señal supresiva de la insulina sobre la glucogenolisis y gluconeogénesis.
La mayor absorción intestinal podría deberse a un vaciado gástrico más acelerado y a un incremento del flujo venosos hepático. La mayor expresión y actividad de la GLUT-2 en la membrana de los hepatocitos contribuyen al aumento en la salida hepática de glucosa, cuya producción está a su vez incrementada por la glucogenólisis y gluconeogénesis inducidas por el exceso de hormonas tiroideas.
La disponibilidad de glucosa en particular en los adipocitos se ve afectada en el hipertiroidismo. El transporte de glucosa estimulado por insulina esta mínimamente aumentado, y este efecto está asociado con un incremento de los GLUT-4 en la membrana plasmática del adipocito. En pacientes obesos con tirotoxicosis la insulinorresistencia puede ser mayor. Cabe mencionar, por último, que la tirotoxicosis si no es tratada adecuadamente puede descompensar gravemente a un paciente con diabetes previa.

COnclusiones.png

Las hormonas tiroideas tienen un gran impacto sobre el metabolismo de la glucosa regulando en forma directa la expresión génica. Con relación al metabolismo de la insulina ejercen una acción antagónica al regular la expresión de los genes de la Akt2, Gi y los receptores β2-adrenérgico con lo que favorecen la hiperglicemia e hiperinsulinemia, la cual puede conllevar a la resistencia a la insulina; y una acción agonista al inducir la expresión de los genes de los transportadores de glucosa GLUT-4.

Tanto la diabetes como los trastornos de la tiroides implica una disfunción del sistema endocrino, en dos glándulas fundamentales que regulan varios aspectos del metabolismo corporal. En estudios recientes, se ha determinado que la diabetes y los trastornos tiroideos se presentan juntos en muchos pacientes. Aproximadamente 1/3 de los pacientes con diabetes tipo 1 sufren, también, trastornos tiroideos. A su vez, las revisiones más recientes estiman una intolerancia a la glucosa en más del 50% de los pacientes con tirotoxicosis.



analisis.png

Se trata de una paciente con un cuadro típico de hipertiroidismo. En esta afección, los valores de hormonas tiroideas se encuentran aumentados en sangre. En el caso que se analiza los valores de la hormona T3 se encuentran elevados en más del doble del valor máximonormal, y valores de T4 muy elevados. La paciente presenta una elevación muy acentuada tanto en los anticuerpos anti TPO como en los anti-THSR, lo que se relaciona con el diagnóstico de enfermedad de Graves-Basedow, cuya tríada clásica consiste en exoftalmos, bocio difuso e hipertiroidismo, que se encuentran presentes en ésta paciente. La misma presenta todo el cuadro típico que se traduce en un incremento en el metabolismo basal, caracterizado por fiebre, temblor fino, ansiedad, palpitaciones, diarrea e hiperreflexia.La pérdida de peso tan acentuada en esta paciente habla a favor de un cuadro de hipertiroidismo severo ya que la misma presento una pérdida de 10 kg en un mes. Metabólicamente se evidencia un cuadro de hiperglicemia (160mg/dl) e hipertrigliceridemia (TG = 180mg/dl).Con respecto al tratamiento, la paciente mejora e incrementa su peso en 4 kg en un lapso de seis semanas, debido a la dieta hipercalórica e hiposódica indicada. También se uso Metimazol, un fármaco antitiroideo, el cual inhibe la acción de la tiroperoxidasa, enzima que cataliza la unión del yodo a la tiroglobulina. De ésta forma se inhibe un paso primordial en la síntesis de tiroxina. Después de 6 semanas de tratamiento la paciente presenta una remisión absoluta de su cuadro clínico, con el descenso en los valores de la T3 y T4 hasta la normalidad.
Correlación clínica y cambios celulares: en el hipertiroidismo se libera una cantidad excesiva de hormonas tiroideas en la circulación. Los pacientes con enfermedad de Graves presentan concentraciones detectables de autoanticuerpos. Estas inmunoglobulinas (IgG) anormales se unen a los receptores de TSH en las células foliculares y estimulan la actividad de la Adenilato ciclasa. Como consecuencia de ellos, el aumento de la concentración del AMPc en las células foliculares conduce a una estimulación continua de las células y a un aumento de la secreción de hormonas tiroideas. A causa del retro control negativo, la concentración de TSH en la circulación suele ser normal. Sin embargo, con esta estimulación la glándula tiroide sufre hipertrofia (bocio) y las hormonas tiroideas se secretan en una proporción anormalmente alta, lo que causa un aumento del metabolismo basal. La mayor parte de las características clínicas se relacionan con un ritmo metabólico acelerado y con el aumento de la actividad nerviosa simpática.
Las hormonas tiroideas tienen un fuerte impacto en el metabolismo de la glucosa. En situaciones normales, las hormonas tiroideas facilitan el aporte de residuos de tirosina a las células con receptores para la insulina facilitando, a su vez, la unión de ésta a receptores específicos que conllevan a la activacion de la actividad tirosina quinasa, fosforilando diferentes sustratos celulares y teniendo como acción final la entrada de glucosa a la célula. En aquellos casos de alteración en los valores de las hormonas tiroideas, con aumento de las mismas (hipertiroidismo), se ha determinado que el factor causante de la resistencia a la insulina vendría dado por un agotamiento de las células betas pancreáticas o por el aporte insuficiente de residuos de tirosina o alteraciones en los mismos, sin capacidad enzimática fosforilativa, dejando como resultado, una incapacidad de la célula para incorporar glucosa en su interior ,con una hiperglicemia secundaria.









Referencias Bibliográficas:
  • N. Brandan, I. Llanos, A. Rodríguez, D. Ruíz. “Hormonas tiroideas” Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Medicina. Cátedra de Bioquímica, ed 2010.
  • G. Brenta, “Why Can Insulin Resistance Be a Natural Consequence of Thyroid Dysfunction?” Journal of Thyroid Research, vol 2011, Article ID 152850, pp 1-3.
  • X. Feng, Y. Jiang, P. Meltzer, and P. M. Yen, “Thyroid hormoneregulation of hepatic genes in vivo detected by complementary DNA microarray,” Molecular Endocrinology, vol. 14, no. 7, pp.947–955, 2000.

Videos:


Imágenes:

Flecha izq.jpgflecha der.jpg